戈謝病

概述：戈謝?。℅aucher disease）即葡糖腦苷脂病，是一種家族性糖脂代謝疾病，為染色體隱性遺傳，是溶酶體沉積病中最常見(jiàn)的一種。葡糖腦苷脂是一種可溶性的糖脂類(lèi)物質(zhì)，是細(xì)胞的組成成分之一，在人體內(nèi)廣泛存在。由于葡糖腦苷脂酶的缺乏而引起葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積而發(fā)病，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。戈謝病在世界各地均有發(fā)病。猶太人群發(fā)病率較高。

病因

戈謝病為常染色體隱性遺傳，致病基因位于1號(hào)染色體。目前發(fā)現(xiàn)位于染色體1q21的GBA基因點(diǎn)突變。GBA基因可見(jiàn)到錯(cuò)義突變、剪接突變、轉(zhuǎn)移突變、基因缺失、基因與假基因融合等，導(dǎo)致葡糖腦苷脂酶的催化功能和穩(wěn)定性下降，使大量的葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺和腦組織的單核-巨噬細(xì)胞中蓄積，形成典型的戈謝細(xì)胞。不同的人種基因型的變異不同。少數(shù)患者可能為激活蛋白缺陷。

臨床表現(xiàn)

根據(jù)戈謝病發(fā)病的急緩、內(nèi)臟受累程度及有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀將其分為三種類(lèi)型：慢性型（非神經(jīng)型、成人型、Ⅰ型）、急性型（Ⅱ型、神經(jīng)型）、亞急性型（Ⅲ型、神經(jīng)型）和亞急性型（Ⅲ型、神經(jīng)型）。同時(shí)根據(jù)亞急性型臨床表現(xiàn)又分為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc。

由于葡糖腦苷脂酶缺乏的程度不同，臨床表現(xiàn)會(huì)較大的差異。主要表現(xiàn)：①生長(zhǎng)發(fā)育落后于同齡人，甚至倒退；②肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更明顯，出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈高壓；③骨和關(guān)節(jié)受累，可見(jiàn)病理性骨折；④皮膚表現(xiàn)為魚(yú)鱗樣皮膚改變，暴露部位皮膚可見(jiàn)棕黃色斑；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯出現(xiàn)意識(shí)改變、語(yǔ)言障礙、行走困難、驚厥發(fā)作等；⑥肺部受累有咳嗽、呼吸困難、肺動(dòng)脈高壓；⑦眼部受累表現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、水平注視困難、斜視等。

I型：非神經(jīng)病變型。此型最常見(jiàn)。兒童期或成人發(fā)病，智力及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能一般不受影響。主要表現(xiàn)為肝脾腫大、腹痛、骨病、血小板減少、貧血、戈謝病患者的臟器腫大，生長(zhǎng)遲緩、淤血/出血、疲乏、骨痛/骨危象。根據(jù)臨床癥狀及治療早晚預(yù)后不一。一般可存活至成人，但如不及時(shí)治療常遺留骨骼病變等不可逆改變。

II型：急性神經(jīng)病變型。一般生后6個(gè)月發(fā)病。主要臨床表現(xiàn)為內(nèi)斜視、頸后屈、大拇指包在四指中、內(nèi)臟器官腫大、惡液質(zhì)等。一般2歲前死亡。

III型：慢性神經(jīng)病變型。兒童期或成人發(fā)病，兒童發(fā)病多見(jiàn)。主要臨床特點(diǎn)為嚴(yán)重的早期發(fā)作、進(jìn)展性發(fā)育遲緩、動(dòng)眼神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙、貧血、血小板減少、內(nèi)臟腫大、骨病。可存活至十幾歲或成人，但常有嚴(yán)重病變。

檢查

1.血常規(guī)

多為輕至中度，正細(xì)胞正色素性貧血，血小板可輕度減少，淋巴細(xì)胞比值相對(duì)增多。

2.組織病理學(xué)檢查

骨髓細(xì)胞涂片的尾部找到戈謝細(xì)胞。戈謝細(xì)胞體積大，直徑約20～80μm，多呈卵圓形，含有一或數(shù)個(gè)偏心胞核，核染色質(zhì)粗糙，胞漿量多，呈淡藍(lán)色，充滿(mǎn)交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣的條紋結(jié)構(gòu)。細(xì)胞做糖原和酸性磷酸酶染色呈陽(yáng)性。電鏡檢查可見(jiàn)細(xì)胞胞漿中有特異性的管狀的腦苷脂包涵體。在肝、脾及淋巴結(jié)中也可找到戈謝細(xì)胞。

3.β-葡糖腦苷脂酶活性測(cè)定

測(cè)定白細(xì)胞或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中β-葡糖腦苷脂酶活性。Ⅰ型酶活性相當(dāng)于正常人12%～45%；Ⅱ型酶活性極低，幾乎測(cè)不出；Ⅲ型酶相當(dāng)于正常人13%～20%。酶活性測(cè)定最好同時(shí)與患兒的雙親一起檢測(cè)更有意義。

4.X線(xiàn)檢查

典型的X線(xiàn)征象：長(zhǎng)骨骨髓腔增寬，普遍有骨質(zhì)疏松，股骨遠(yuǎn)端膨大，猶如燒瓶樣。常有股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折，肺部可見(jiàn)浸潤(rùn)性病變。

5.基因分析

通過(guò)基因突變型的分析可助診斷。

6.生化檢查

血清酸性磷酸酶增高。

診斷

根據(jù)臨床肝、脾腫大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨髓涂片檢查見(jiàn)到戈謝細(xì)胞、血清酸性磷酸酶增高即可做出初步診斷，進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中β-葡糖腦苷脂酶活性。

治療

1.脾切除

適用于巨脾，伴脾功能亢進(jìn)者，年齡在4～5歲或5歲以上，可以改善臨床癥狀。對(duì)于Ⅰ型和Ⅲ型部分患者建議脾切除術(shù)。

2.酶替代治療

Ceredase基因重組的β-葡糖腦苷脂酶制劑，對(duì)于延長(zhǎng)患者壽命、提高生存質(zhì)量有顯著效果。絕大多數(shù)臨床癥狀改善，臟器不再繼續(xù)受累。主要用于戈謝病Ⅰ型治療。對(duì)Ⅲ型患者不是酶替代療法的適應(yīng)證。

3.基因治療

應(yīng)用造血祖細(xì)胞，成肌細(xì)胞移植，將GBA基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，并通過(guò)其增生特性在體內(nèi)獲得大量含有GBA基因的細(xì)胞，產(chǎn)生具有生物活性的β-葡糖腦苷脂酶，起到持久治療作用。

4.對(duì)癥治療

包括支持、營(yíng)養(yǎng)、輸血等。對(duì)Ⅱ型患者還需止痛、解痙等。

預(yù)后

戈謝病Ⅰ型進(jìn)展緩慢，脾切除后可長(zhǎng)期存活，智力正常，但生長(zhǎng)發(fā)育落后。對(duì)葡糖腦苷脂酶制劑替代治療反應(yīng)顯著，預(yù)后最好。

戈謝病Ⅱ型多于發(fā)病后1年內(nèi)死于繼發(fā)性感染，少數(shù)患者可存活2年以上。

戈謝病Ⅲ型多由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較重，死于并發(fā)癥。

產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時(shí)可取絨毛或羊水細(xì)胞經(jīng)葡糖腦苷脂酶活性測(cè)定做產(chǎn)前診斷。若患者的基因型已確定，也可做產(chǎn)前基因診斷。