高血氨癥

概述：高血氨癥(hyperammonemia)又稱尿素循環(huán)代謝病，是一組以血氨增高為共同特點(diǎn)的新生兒期或兒童期代謝障礙。大多數(shù)類型按常隱規(guī)律遺傳，少數(shù)例外。臨床表現(xiàn)主要有氨中毒的各種癥狀，但因酶缺陷的程度和起病的早晚而有大的差異。發(fā)病率在1/7萬～10萬（活產(chǎn)嬰兒）以下，其中以精氨酰琥珀酸尿癥和高賴氨酸血癥較為多見。

高血氨癥 肝功能嚴(yán)重?fù)p壞時(shí)尿素合成障礙導(dǎo)致血氨濃度升高。

病因和發(fā)病機(jī)制

本病代謝缺陷是尿素循環(huán)中有關(guān)的酶活性缺乏。其中任何一種酶活性的完全或部分缺乏，都會(huì)導(dǎo)致其底物在體內(nèi)蓄積，以致血氨含量明顯升高。

病理

嚴(yán)重的高血氨癥者有明顯的腦萎縮，皮質(zhì)變薄而透明，側(cè)腦室和第3腦室擴(kuò)大。鏡檢下見軟腦膜膠原增厚，皮質(zhì)細(xì)胞有多處壞死和囊性變，并見有特異的原漿型星形細(xì)胞增大及增多，細(xì)胞核形大而透明，有細(xì)胞內(nèi)顆粒，與AlzheimerⅡ型膠質(zhì)細(xì)胞類似。除了腦組織以外，肝臟和其他內(nèi)臟一般沒有任何組織病理學(xué)改變，但各型之間稍有不同。

臨床表現(xiàn)

1.氨甲酰磷酸酯合成酶(carbamyI phosphatesynthetase，CPS)缺乏癥(高血氨癥I型) 由Free-man等(1964)首先描述?；純撼?a target="_blank">新生兒期出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、全身肌張力低、抽搐、脫水及酸中毒等。喂飼蛋白類食物后則癥狀明顯加重。常迅速死于酮癥酸中毒。病理檢查見有大腦和小腦皮質(zhì)呈瘢痕狀腦回，皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量明顯減少以及彌散的多囊性腦軟化。肝組織也可有廣泛性脂肪浸潤。本病的病因已證實(shí)有CPS酶活性缺乏，尿素循環(huán)的其他酶類活性正常。近年來，又有人發(fā)現(xiàn)另一種癥狀相類似的高血氨癥，但其代謝缺陷起因于N-乙酰谷酰胺合成酶的缺乏，稱之為I。型。

2.鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶(ornithine transcar-bamylase，OTC)缺乏癥(高血氨癥Ⅱ型) 由Rus-sell等(1962)首先報(bào)告。本病僅見于男孩，符合X連鎖隱性遺傳。臨床表現(xiàn)與第1型相似，但起病較晚。病理檢查見腦組織中有大量AlzheimerⅡ型膠質(zhì)細(xì)胞增生。實(shí)驗(yàn)室檢查除了有血氨增高外，腦脊液中氨含量也有明顯增高。肝臟中除了OTC酶活性缺乏以外，有時(shí)CPS酶活性也可同時(shí)降低。

3.瓜氨酸血癥(citrullinemia) 由Mc Murray等(1963)發(fā)現(xiàn)。本病的代謝缺陷是肝細(xì)胞精酰琥珀酸合成酶缺乏，不能使瓜氨酸合成精酰琥珀酸所致，其突變基因在9q44。多從出生后不久即發(fā)生高血氨癥狀，包括頻繁嘔吐、全身性抽搐、運(yùn)動(dòng)和精神發(fā)育遲滯等。大都在嬰兒期死亡，但輕癥患兒也可存活多年，而且智能發(fā)育正常。實(shí)驗(yàn)室檢查除高血氨外，血中瓜氨酸、同型瓜氨酸含量明顯增高，有時(shí)谷酰胺、丙氨酸和肌肽等也可相應(yīng)增多。尿中也排出瓜氨酸等大量含氮物質(zhì)。

4.精酰琥珀酸尿癥(argininosuccinic aciduria) 由Allan等(1958)首先發(fā)現(xiàn)。代謝缺陷是缺乏精酰琥珀酸酶，從血漿透析物或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中可測定其活性，突變基因在7qCen-q11.12。特點(diǎn)是精神發(fā)育遲滯，并伴有抽搐，間歇性共濟(jì)失調(diào)，全身肌張力低下和肝腫大。病兒頭發(fā)較脆，并且扭結(jié)成團(tuán)，是本病的特征之一，尿中排出大量的精酰琥珀酸，是診斷的主要根據(jù)。有人按其起病早晚和病情緩急，分為新生兒變異型(起病急，多在1周內(nèi)死亡)，亞急性型(起病于嬰兒期，病程較緩)和晚發(fā)型(起于兒童期或少年期，有典型的頭發(fā)和神經(jīng)癥狀)。

5.高鳥酸血癥(hyperornithinemia) 由施益安(Shih)等(1969)發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)有嬰兒期喂養(yǎng)困難，精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，和第1型相似，但常有肌陣攣性癲癇發(fā)作，癥狀時(shí)輕時(shí)重，有些患兒伴有出血傾向。血中除氨含量增高外，還可見鳥氨酸，賴氨酸增高。同型瓜氨酸也增多。尿中可見有大量同型瓜氨酸。肝功能方面，GOT活性增高，腦磷脂絮狀試驗(yàn)(CCFT)多強(qiáng)陽性。從末梢血白細(xì)胞培養(yǎng)中，也可測出CPS酶活性缺乏，但還有鳥氨酸-I)-氨基轉(zhuǎn)移酶的缺乏，與第1型不同的是其突變基因OAT在10q26。近來還有人推測可能由于線粒體中鳥氨酸易位物質(zhì)(translocator)的異常，尚待證實(shí)。

6.高精氨酸血癥(argininemia) 由Terheggen等(1969)首先報(bào)告。代謝缺陷是精氨酸酶活性缺乏，不能裂解精氨酸為尿素并加入鳥氨酸代謝循環(huán)，突變基因在6qz。。臨床特點(diǎn)為嬰兒期抽搐，智能發(fā)育遲滯，伴發(fā)作性嘔吐。有些患兒出現(xiàn)痙攣性癱和手足徐動(dòng)癥等。血中精氨酸含量可高出正常兒(3歲以下<10tLmol/L)7～10倍，同時(shí)腦脊液和尿中精氨酸也增多，尿中肌酐排出量增高。

7.高賴氨酸血癥(hyperlysinemia) 由Woody(1964)首先報(bào)道。代謝缺陷是賴氨酸a酮戊二酸還原酶活性缺乏。表現(xiàn)有精神和運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育停滯，身材短小，伴全身肌張力減低及嬰兒期驚厥等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血氨增高，同時(shí)血、尿和腦脊液中賴氨酸含量也明顯增高，而其他氨基酸含量正常。

8.二堿基氨酸尿癥(dibasic aminoaciduria) 由Whelan和Seriver(1968)首先報(bào)告。可能為常顯遺傳。目前認(rèn)為本病是一種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能的廣泛缺陷所致。l}缶床表現(xiàn)有生長發(fā)育停滯，喂養(yǎng)困難，對(duì)蛋白質(zhì)攝入不能耐受。血中除了氨含量增高外，還可見單堿基氨基酸增多，賴、精、瓜等二堿基氨基酸減少。尿中二堿基氨基酸則大量排出。

診斷

除臨床癥狀外，患兒血氨明顯增高，血尿素氮常為正常或偏低。血?dú)夥治鲲@示呼吸性堿中毒。血中谷氨酰胺、丙氨酸濃度升高，根據(jù)所缺乏的酶不同可有其他血清氨基酸水平的改變。可采集肝、腸黏膜、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞或紅細(xì)胞等標(biāo)本進(jìn)行尿素循環(huán)中各種酶的活力檢測。

治療

高血氨的治療須靠食物與藥物雙管齊下。飲食上要嚴(yán)格限制攝取蛋白質(zhì)類食物，另外需服用降血氨藥，以避免血氨急劇上升。需按時(shí)口服肉毒鹼。一旦患者血氨超過300單位時(shí)

（微毫克/分升），則需注射排氨藥物并進(jìn)行腎透析，否則會(huì)導(dǎo)致腦部神經(jīng)受損。

患者的預(yù)后與年齡以及診斷時(shí)的病況有關(guān)。需要長期與醫(yī)師及營養(yǎng)師配合，持續(xù)門診追蹤，定期進(jìn)行生化檢查，并記錄身高體重的發(fā)展，以掌握患者的情況。