月29日是罕見病日，這一天的設(shè)立是為了提高我們對罕見疾病及其影響的認(rèn)識。為了紀(jì)念這一值得注意的事件，我認(rèn)為探討罕見/孤兒藥研發(fā)的神話和現(xiàn)實非常重要。

在過去，由于太復(fù)雜以及因投資回報率低而無法追求慈善事業(yè)的問題，生物制藥公司常?；乇芎币姴〉难芯?。他們并不是完全錯誤。由于試驗招募困難、面臨無數(shù)的未知風(fēng)險、以及目標(biāo)消費人群數(shù)量小的問題，從商業(yè)角度出發(fā)，孤兒藥的研發(fā)并不具有吸引力。然而，隨著近幾年商業(yè)、經(jīng)濟(jì)和法規(guī)環(huán)境的變化，罕見病的研究對制藥企業(yè)的吸引力增加。這些研究受到多種機制激勵，包括快速路經(jīng)計劃（FTI）、減稅、更長的市場獨占期，以及有機會首次進(jìn)入市場解決未滿足的醫(yī)療需求。由于這些激勵措施，罕見病的研究突飛猛進(jìn)，幾十種孤兒藥獲得批準(zhǔn)，每年都會有成功的商業(yè)化案例。

　　過去兩年中的每一年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療罕見病的孤兒藥都多于其歷史中的任何年份。在2014年，美國批準(zhǔn)的新型新藥中41%用于治療罕見病，包括siltuximab （Sylvant）治療卡斯?fàn)柭?、miltefosine （Impavidov）治療熱帶病形式的利什曼病。在2015年，這一比例上升至47%，45個新型新藥中21個用于治療罕疾病，包括Orkambia治療囊性纖維化，以及dinutuximab （Unituxin）治療兒科患者高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

　　盡管這些藥的目標(biāo)患者群體較小，但是潛在的商業(yè)價值依然可觀。以腫瘤類孤兒藥Rituxan為例，其收益率僅次于立普妥，預(yù)計總體收益將達(dá)到1500億美元，其中大部分來源于罕見病適應(yīng)癥。這并不是個案，全球范圍內(nèi)孤兒藥的銷量到2020年預(yù)計將達(dá)到1780億美元，其中多種藥物達(dá)到重磅炸彈的級別。

　　還有許多未探索的研究方向有待開發(fā)。國立衛(wèi)生研究院（NIH）數(shù)據(jù)顯示，有約7000種罕見病影響著全球35000萬人（美國定義影響范圍小于200,000人的疾病稱為罕見?。＿@意味著，即便每年有幾十種藥物批準(zhǔn)上市，也只是僅僅抓住了皮毛，需要做的還有很多。

    孤兒藥研究的五大效益

　　盡管承認(rèn)這些項目并不容易是很重要的，但是滿足市場上未滿足醫(yī)療需求底線的結(jié)果是大多數(shù)生物制藥研發(fā)團(tuán)隊的圣杯。大多數(shù)罕見病都沒有或者極少有治療方法研發(fā)的條件，這意味著沒有明確的研究路徑，沒有明確的結(jié)果測量方法。另外，招募也是一個挑戰(zhàn)，因為這些患者群體小并且分布廣泛。罕見病經(jīng)常會影響兒童群體，這增加了許多情緒、后勤和法規(guī)挑戰(zhàn)，包括在招募病人入組之前要求進(jìn)行額外的毒理學(xué)試驗證明治療的安全性。最后，由于近幾十年在生物標(biāo)志物領(lǐng)域投入的資金不足，罕見病研究中用于識別試驗患者和指導(dǎo)研究的生物標(biāo)志物，不如常見疾病中的廣泛。

　　但是孤兒藥研發(fā)中有幾個主流藥物研發(fā)并不具備的優(yōu)勢。

　　1競爭小

　　由于疾病的治療選擇少或者沒有，所以企業(yè)不需要證明自己的藥與競爭者相比更好、更便宜、療效更好，提高生命質(zhì)量或預(yù)期壽命足以獲得批準(zhǔn)、高價政策和優(yōu)惠報銷。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的罕見病，可能會競爭患者參與臨床試驗，也可能不會，在幾個申辦方同時希望研究藥物的情況下，開發(fā)者正在尋求新藥的跨公司合作，例如，“共享”安慰劑組。由于患者和醫(yī)生經(jīng)常迫切需要新的治療方法，一旦孤兒藥上市，營銷成本會比較低，藥品消耗也會比較快。

　　2財務(wù)激勵

　　監(jiān)管者想要制藥公司繼續(xù)研究，為此愿意作出努力降低成本。美國的孤兒藥法案包括一些財務(wù)規(guī)定，包括為試驗提供年底撥款資助，以及重大的稅收減免政策。當(dāng)患者群體不需要大樣本研究時，他們也可以接受較小樣本的試驗，這進(jìn)一步減少了試驗經(jīng)驗的時間和成本。例如，Elaprase在完成96名患者的II期和III期試驗之后，批準(zhǔn)用于治療亨特綜合征。與非孤兒藥相比，這些激勵因素能夠顯著降低成本。歐洲也有相似的政策。

　　3加速監(jiān)管路徑

　　監(jiān)管機構(gòu)希望安全地加速未滿足醫(yī)療市場需求的藥品上市，他們正在創(chuàng)造快速發(fā)展路徑，其中大多數(shù)藥物至少符合一個加速計劃。FDA提供快速路徑流程，最終體現(xiàn)在對在研產(chǎn)品申辦方的優(yōu)先審評，以解決嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求。這意味著研究方能夠更多的獲得監(jiān)管機構(gòu)的反饋，遞交的申請更快得到審查，審批過程減少數(shù)月。相似的，歐洲藥品管理局（EMA）為未滿足醫(yī)療市場需求的藥品提供自適應(yīng)路徑和加速審批。這些項目應(yīng)用于特殊患者人群的審批，允許申辦方在批準(zhǔn)后數(shù)據(jù)收集過程中擴大患者人群或者減小初始患者人群的不確定性。在這一項目的前10個月中，EMA收到了34份自適應(yīng)路徑試點申請，其中包括12個孤兒藥。盡管指定孤兒藥并不意味著降低監(jiān)管要求，但是一般而言，監(jiān)管機構(gòu)更容易接受孤兒藥的非標(biāo)準(zhǔn)方法。

　　4更長的市場獨占期

　　為幫助孤兒藥研究獲得更大的投資回報，F(xiàn)DA批準(zhǔn)7年孤兒藥獨占期（ODE），EMA的規(guī)定是10年。 延長的市場獨占期也可以在產(chǎn)品首次獲批后，針對新適應(yīng)癥的生命周期中開始運行。

　　5非孤兒藥商業(yè)潛力

　　成為孤兒藥之后還能夠研究其他的罕見病或非罕見病適應(yīng)癥。相應(yīng)地，作為非罕見病適應(yīng)癥獲批的藥，如果新適應(yīng)癥符合孤兒藥標(biāo)準(zhǔn)也可以獲得孤兒藥地位。然而指定孤兒藥享受的好處（額外的獨占權(quán)、稅收減免等）只適用于罕見病適應(yīng)癥，同時研發(fā)一個藥的罕見病適應(yīng)癥和非罕見病適應(yīng)癥能夠為生物制藥企業(yè)帶來額外的商業(yè)利益，包括能夠更早進(jìn)入市場，培養(yǎng)品牌知名度。包括Avastin，Enbrel，Herceptin，Humira和Remicade在內(nèi)的藥品都從指定孤兒藥中獲益。

　　罕見病研究很困難但很有價值，找到合適的合作伙伴，對監(jiān)管和科學(xué)環(huán)境有清晰的認(rèn)識之后，罕見病研究也是具有獲利方式的。在這個重磅炸彈藥物十分罕見的時代，這種研究路徑也很難放棄。來源：昆泰醫(yī)藥